百里凈產品工藝特點及檢定方法
一、藥劑學中的包衣技術
包衣是藥劑學中最常用的技術之一，在藥劑學中占有重要地位，它涉及物理化學、化學工程學、液體力學、高分子材料學等學科。
包衣一般應用于固體形態制劑：
根據被包衣物料的不同可以分為粉末包衣、微丸包衣、顆粒包衣、片劑包衣、膠囊包衣等等；
根據包衣材料不同分為糖包衣、半薄膜包衣、薄膜包衣（以種類繁多的高分子材料為基礎，包括腸溶包衣）、特殊材料包衣（如硬脂酸、石蠟、多聚糖）；
根據包衣技術不同分為噴霧包衣、浸蘸包衣、干壓包衣、靜電包衣、層壓包衣，我司的百里凈采用了噴霧包衣技術，其原理是將腸溶包衣液在流化床中霧化后均勻覆蓋在顆粒狀物料表面，并迅速干燥形成衣層；
根據包衣目的不同分為水溶性包衣、胃溶性包衣、不溶性包衣、腸溶包衣、緩釋包衣。
腸溶包衣材料一般應具有如下要求：
① 無毒、無化學惰性，在熱、光、水分、空氣中穩定，不與被包衣藥物發生反應；
② 掩蓋藥物不良嗅味，減少刺激；
③控制藥物釋放部位，如在胃液中易被破壞者使其在腸道中釋放；
④其溶解性應滿足一定要求，只能在某特定pH范圍內溶解。
而同時具有以上特點的一種材料還不多見，即使有也是價格昂貴，并不適用于飼料藥物添加劑的包衣，故多傾向于使用混合包衣材料，以取長補短。
二、為什么要對吉他霉素進行腸溶包衣
吉他霉素的理化性質決定了其必須做成腸溶包衣顆粒劑才有好的效果，好比如人用藥——紅霉素腸溶微丸一樣，因產品本身的理化性質而無法令藥物真正在有效部位產生效果，那么吉他霉素的理化性質是怎樣的呢？
1.吉他霉素組分復雜。有A1、A2、A3、A4、A5、A6及A7；其中A1、A2為白色結晶，A3、A4、A5、A6為白色柱狀結晶，A7為白色針狀結晶；各種組分呈現不同的晶體狀，而且各組分的效果不同，其中以A1、A5組分的效果最好。
藥物的作用效果與藥物是否能足夠達到靶器官有很大關系，要想藥物作用效果好，必須保證藥物與病原菌有足夠的接觸。吉他霉素原粉因其組分復雜且不同的組分呈現不同的晶體狀，很難保證其有效組分能充分與病原菌接觸，這樣會明顯影響其作用效果；百里凈半成品利用微分散技術，讓其各種組分在分子狀態下融合，然后再與相應目數的載體均勻混合，制成大小在40-60目之間的均勻顆粒，這樣使吉他霉素各組分均勻分布，可大大提高了吉他霉素與病原菌的接觸面積，顯著提高其作用效果。
2.吉他霉素分為酒石酸吉他霉素及吉他霉素堿，用于飼料添加的為吉他霉素堿。因為吉他霉素堿有更好的生物利用度，而酒石酸吉他霉素只作飲水劑使用，用于飼料添加生物利用度相對較低，使用成本相對較高。
吉他霉素呈堿性，其在pH值小于5.5的環境下，活性明顯下降，降解率高達40%，而所有動物（尤其是豬）的胃均呈酸性環境（pH值在4.5左右），無論是在空腹還是采食后，其pH值均小于5.5，所以直接用吉他霉素原粉或簡單的預混劑或未作腸溶包衣的顆粒劑經過胃環境時，其有效成分會受到嚴重降解破壞，使其能到達腸道的活性成分明顯下降，只有60%以下的有效成分能達到腸道發揮作用。
3.經過腸溶包衣處理過的百里凈，其經過動物的胃酸性環境時不會受到破壞，能使吉他霉素完全準確的到達腸道發揮作用，顯著提高吉他霉素的生物利用度（30-40%）。直接使用吉他霉素原粉或未作腸溶包衣的預混劑，對胃部有刺激，會引起動物的不良反映，如反胃、嘔吐等。而百里凈因其所選擇的腸溶包衣材料在pH值為6.5-8.0的環境下（即動物的腸道環境）方可崩解釋放，在過胃環境不釋放，對動物的胃無不良影響。
4.吉他霉素原粉具有強苦味，直接使用吉他霉素原粉或未作腸溶包衣的預混劑會嚴重影響動物（尤其是乳仔豬）的采食量，因為豬（尤其是乳仔豬）味覺很敏感，對苦味有很強的識辨能力。
我公司新研制的腸溶包衣顆粒劑——百里凈采用微粒腸溶包衣技術，其包衣處方的基本組成包括成膜劑（包衣材料）、溶劑、增塑劑等，而薄膜包衣處方組成對包衣成敗很關鍵，目前常用的薄膜包衣材料有：
水溶性（胃溶）包衣材料：包括羥丙基甲基纖維互（HPMC）、羥丙基纖維素（HPC）、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等；
腸溶包衣材料：包括腸溶型丙烯酸樹脂（Eudragit）、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯（CAP）、蟲膠等；
不溶性包衣材料：包括乙基纖維素（EC）、玉米朊等。
綜上所述，因吉他霉素本身的特性給動物用藥帶來的不便，我司結合動物對藥物的吸收特性，選擇HPMCP和Eudragit( L，S型)為包衣材料，模擬動物體內環境組合配方，嚴格按照GMP要求組織生產，經多次現場試驗表明：百里凈可顯著提高吉他霉素在動物體內的生物利用度（30-40%），也就是說其添加量可以比非腸溶包衣顆粒劑低30-40%；另外百里凈可明顯避免吉他霉素對豬胃粘膜的刺激，從而明顯提高采食量。
三、 目前市場上常見的吉他霉素預混劑：
1. 未經包衣處理的顆粒狀產品
比簡單的粉狀預混劑效果要好些，但沒有本質差別，市場上大多數產品為一般顆粒狀產品，甚至有部分廠家以顆粒狀產品冒充腸溶包衣產品。
2. 經包衣處理的水溶性（胃溶）包衣產品
水溶性包衣（即胃溶型）的吉他霉素預混劑，比未經包衣處理的顆粒狀預混劑效果要好些，不過因其未能抵抗胃酸，故在胃中已經開始崩解，所以與腸溶包衣效果相比相差甚遠，但因部分廠家對包衣材料的作用機理尚缺少本質上的認識，以及水溶性包衣材料成本相對較低（僅為腸溶包衣材料的15%）的緣故，所以市場上也常有類似的所謂包衣產品在流通。
3.經包衣處理的腸溶包衣產品（百里凈）
以HPMCP和Eudragit (L，S型)為包衣材料，模擬動物體內環境組合包衣配方，嚴格按照GMP要求組織生產。因工藝過程之嚴密，故產品僅在pH值為6.5-8.0的環境下（即模擬動物的腸道環境）方可崩解、釋放藥效，而過胃液環境不釋放，對動物的胃無不良影響，所以只有經過微分散薄膜腸溶包衣技術生產的吉他霉素顆粒劑才具有較好的效果，這一點在人用制劑上早已被廣泛應用。
四、 判斷是否為腸溶包衣的簡單方法
1.包衣的產品一般顆粒近似球形，只有球形的微顆粒（40-60目）才能達到真正的包衣效果，如果顆粒不是球形而是不規則形狀或長條形是很難包衣的。
2. 腸溶包衣材料多數都需有機溶劑溶解，所以產品有輕微酒精揮發后的余味。
3.體外模擬試驗：腸溶包衣吉他霉素的判別檢測方法
動物胃內酸性液體環境，pH值約4.5左右，食物在胃中一般停留2小時左右；動物腸道呈中性環境，pH值約6.8左右，食物在動物腸道停留時間約3-5小時，吉他霉素的有效作用部位在動物腸道內，但動物胃內的酸性環境會降低吉他霉素的有效成份，降低其抗菌效果。經腸溶包衣技術制成的產品，可保證吉他霉素在胃內不被破壞，全部準確到達腸道，并在腸道崩解釋放，充分發揮吉他霉素的抗菌效能。
目前市場上雖然顆粒狀（未包衣或水溶性包衣）的吉他霉素產品較多，但真正用腸溶包衣材料包衣的產品很少。為了便于用戶能識別吉他霉素是否腸溶而不胃溶包衣，從而選擇真正的腸溶產品。現將腸溶包衣的化學判別方法介紹如下：
① 首先判別是否為水溶性（胃溶）包衣產品：
將樣品放入鹽酸溶液（9：1000）中（人工胃液崩解試驗2h 不裂解）進行觀察，在2h內，經腸溶包衣的吉他霉素顆粒劑不得出現崩解、溶解現象，如出現崩解、溶解為水溶性（胃溶）包衣或未包衣而非腸溶包衣。
② 其次判別是否為腸溶包衣產品：
將樣品放入pH為6.8的磷酸鹽緩沖溶液中（取0.2mol/L，磷酸二氫鉀溶液250ml，加0.2 mol/L氫氧化鈉溶液118 ml，用水稀釋至1000ml，搖勻，即得），進行觀察：未經腸溶包衣的樣品半小時內會很快溶解；經腸溶包衣的吉他霉素顆粒應在1小時后崩解、溶解，最長崩解、溶解時間不應超過4小時，否則為非腸溶包衣。
經以上二步檢測，就可以判別吉他霉素是否經腸溶包衣。
當然以上方法只能粗略的判斷，要科學的檢測其在酸液中的溶出率才能最終判斷是否為真正腸溶包衣。
清遠容大生物工程有限公司
研 發 部
