以微掣微，看得見的微生物力量
截至北京時(shí)間2020年4月30日，全球新冠肺炎（COVID-19）累計(jì)確診人數(shù)超過318萬，其中美國確診人數(shù)超過106萬，幾乎達(dá)到全球總確診人數(shù)的三分之一。確診人數(shù)從3月29號(hào)的14萬到如今的破100萬，美國只用了一個(gè)月的時(shí)間。雖然某些地區(qū)的新增確診病例在下降，但SARS-CoV-2病毒這個(gè)微生物并沒有停下擴(kuò)張的腳步，COVID-19的全球大流行還遠(yuǎn)未結(jié)束。
圖. 美國現(xiàn)有COVID-19確診與累計(jì)確診人數(shù)（數(shù)據(jù) 來源：百度疫情大數(shù)據(jù)，截至2020.4.30）
迄今為止，新冠肺炎仍然沒有特效藥，也還沒有疫苗。但慶幸的是，在世界各國科學(xué)家和一線醫(yī)護(hù)工作者持續(xù)研究和辛勤工作下，我們對(duì)病毒有了更多的認(rèn)識(shí)，并積累了非常寶貴的臨床經(jīng)驗(yàn)，也發(fā)現(xiàn)一批對(duì)疾病有用的藥物。
說到藥物，就不得不提到病毒的生命周期，SARS-CoV-2病毒作為單鏈RNA包膜病毒，主要是通過刺突蛋白（spike protein，S蛋白）設(shè)別宿主細(xì)胞受體蛋白——血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2），從而進(jìn)入宿主細(xì)胞，其中TMPRSS2蛋白酶能夠協(xié)助病毒的入侵。進(jìn)入細(xì)胞后，病毒脫膜，釋放遺傳物質(zhì)，并能夠借助宿主細(xì)胞的復(fù)制系統(tǒng)，按照病毒基因的指令合成病毒本身生命周期必需的各類酶蛋白，隨后通過自身遺傳信息編碼的依賴RNA的RNA聚合酶（RdRp）行使RNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄功能，進(jìn)而合成結(jié)構(gòu)蛋白，完成病毒顆粒的組裝和釋放，最終在宿主體內(nèi)快速增殖出數(shù)目龐大的子毒。
圖. SARS-CoV-2生命周期及對(duì)應(yīng)的潛在治療藥物和作用靶點(diǎn)（圖片引自：JAMA. doi:10.1001/jama.2020.6019）
它的這套獨(dú)特的感染機(jī)制也為藥物的治療或干預(yù)提供了靶點(diǎn)。早在4月14日，鐘南山院士在解答新冠肺炎疫情相關(guān)問題時(shí)表示：目前針對(duì)新冠肺炎還沒有特效藥，但發(fā)現(xiàn)了一些有效藥，而其中真正作為單體藥物來說，瑞德西韋和氯喹這兩個(gè)看起來比較獲肯定。其中，氯喹/羥氯喹主要集中在病毒進(jìn)入細(xì)胞前，靶向病毒入侵途徑，而瑞德西韋則重點(diǎn)在病毒進(jìn)入細(xì)胞后的復(fù)制過程，靶向病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白。
瑞德西韋這個(gè)名字大家都不陌生，說他是新冠肺炎肆虐期間的最大明星也毫不過分，頂著“人民的希望”頭銜出道，被認(rèn)為是最有前景的在研特效藥物。
北京時(shí)間4月30日，兩份關(guān)于瑞德西韋（Remdesivir）治療新冠肺炎的大型臨床試驗(yàn)（含雙盲安慰劑對(duì)照臨床，RCT）結(jié)果被披露，一份來自美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的美國過敏和傳染病研究所（NIAID），另外一份來自我國科學(xué)家，后者已經(jīng)刊登在當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月29日的《柳葉刀》（Lancet）上。從這兩項(xiàng)的試驗(yàn)結(jié)果來說，可謂是喜憂參半。
美國NIAID在官網(wǎng)上公布，對(duì)納入了1063名新冠患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析表明，接受瑞德西韋治療的患者組死亡率為8%，而接受安慰劑治療的患者組死亡率為11.6%。在設(shè)定的康復(fù)終點(diǎn)指標(biāo)上，使用瑞德西韋的患者恢復(fù)的中位時(shí)間是11天，而使用安慰劑的患者恢復(fù)的中位時(shí)間為15天，雖然瑞德西韋在死亡率的改善數(shù)據(jù)尚沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義（p＞0.05），但其顯著加快患者康復(fù)的速度（p＜0.01）。
信息來源：NIH官網(wǎng)截圖
NIAID主任安東尼·福奇博士也在白宮會(huì)議上表示：瑞德西韋顯示了對(duì)治療新冠肺炎具有顯著的積極作用。
在我國，科技部應(yīng)急攻關(guān)“瑞德西韋治療 2019 新型冠狀病毒感染研究”項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)于2 月 5 日在武漢市金銀潭醫(yī)院召開，項(xiàng)目包括針對(duì)重型患者（NCT04257656）和針對(duì)輕型、普通型患者（NCT04252664）的兩項(xiàng)臨床研究，由中日友好醫(yī)院、武漢金銀潭醫(yī)院和武漢肺科醫(yī)院等多機(jī)構(gòu)共同開展，王辰院士和曹彬教授共同領(lǐng)導(dǎo)。但在4月11日和4月15日都先后因?yàn)槿虢M停滯被暫停或終止研究了。
信息來源：https://clinicaltrials.gov/
其中，針對(duì)重癥患者的試驗(yàn)原計(jì)劃納入453名患者的試驗(yàn)，最終只招募到237名患者，分為瑞德昔韋治療組（158名）和安慰劑組（79名），當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月29日發(fā)布在《柳葉刀》（Lancet）的試驗(yàn)結(jié)果就是其中重癥患者的數(shù)據(jù)報(bào)告，其結(jié)論與NIAID試驗(yàn)結(jié)果相反。
報(bào)告顯示，服用瑞德西韋組患者的平均臨床改善時(shí)間的中位數(shù)為21天，而接受安慰劑組的患者則為23天。瑞德西韋組死亡率為14%（22/158），安慰劑組死亡率為13%（10/78）。在亞組分析中，發(fā)病10天內(nèi)接受瑞德西韋的患者死亡率較低，為11%（8/71），少于安慰劑組的15%（7/47），這幾組數(shù)據(jù)之間的差異都無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與安慰劑相比，瑞德西韋并未加快COVID-19重癥患者的恢復(fù)速度，也未降低病死率。
文章引自：https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9
這與一周之前，世衛(wèi)組織“不小心”發(fā)布的文件結(jié)論基本一致：瑞德西韋在中國的臨床試驗(yàn)中未能對(duì)新冠肺炎重癥患者帶來顯著臨床療效——既不能改善其病情，也不能減少其血液中的病原體。
不過，論文也指出，雖然在新冠肺炎重癥患者的臨床好轉(zhuǎn)時(shí)間、病死率或病毒清除時(shí)間等方面未表現(xiàn)出顯著臨床效果，但在癥狀持續(xù)時(shí)間為10天或更短的患者中，接受瑞德西韋治療的患者臨床恢復(fù)更快。
總的來說，現(xiàn)在對(duì)瑞德西韋是否能夠治療新冠肺炎還是難下定論，但可以肯定的是，瑞德西韋不是治療新冠的特效藥，更不是神藥。在沒有新藥物或疫苗研發(fā)出來的時(shí)候，瑞德西韋也只能是個(gè)選擇之一。
據(jù)悉，除了中國之外，目前該藥物還在實(shí)施由歐美和亞洲其他國家參加的國際性臨床使用，預(yù)計(jì)也將于近期得出結(jié)果，也就是說瑞德西韋與新冠肺炎的故事還得再飛一會(huì)。
其實(shí)，不管哪種藥物，我們都希望首先應(yīng)該是治病救人的，關(guān)注的是健康方面，而不應(yīng)是資本工具，更不是選舉工具和政治推手。不要讓“人民的希望”成為美國重癥患者“不靠譜的愿望”。
病毒防御，營養(yǎng)免疫——還營養(yǎng)為“一線”手段
針對(duì)COVID-19沒有特效藥或是疫苗，而對(duì)癥治療并不直接作用于病毒，機(jī)體也都難免接受毒副作用的侵襲，要做到真正將病毒清除干凈，依靠的還是免疫系統(tǒng)對(duì)病毒的殺滅。所以，面對(duì)病毒性疾病最重要的始終都是做好預(yù)防，除了保持良好的生活習(xí)慣和盡可能的生物安全外，最好的對(duì)策是提升機(jī)體免疫力，依靠營養(yǎng)，從細(xì)胞開始強(qiáng)大起來，從而維護(hù)良好的免疫防護(hù)體系，有效抗擊病毒，不再需要這種 "人民的希望" 。
其實(shí)，不管是人還是其它動(dòng)物，病毒型疾病的流行又何嘗不是“病毒”對(duì)宿主的警告呢？結(jié)合我們養(yǎng)殖行業(yè)現(xiàn)狀，不管是抗生素的過度使用、免疫的過度刺激還是各類基因的人為編輯，基因安全意識(shí)的淡薄，都人為創(chuàng)造了基因的交叉和頻繁跨種交流，造成新的生態(tài)系統(tǒng)的失衡，這無疑都加劇了病毒的跨物種傳播和適應(yīng)性進(jìn)化的可能。病毒總能發(fā)現(xiàn)人或其它動(dòng)物宿主的弱點(diǎn)，這也告誡在生產(chǎn)過程中更應(yīng)敬畏自然，尊重規(guī)律！
相對(duì)人類來說，引起動(dòng)物疾病的病毒更多，其一旦進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)，都主要靠來自造血干細(xì)胞的免疫細(xì)胞來進(jìn)行識(shí)別和清除。任何未曾接觸的“新”病毒，機(jī)體是沒有抗體的，首先靠“非特異性免疫細(xì)胞” 進(jìn)行廣譜的殺毒。其次，等機(jī)體與病毒“打過交道”“有了記憶”后，才啟動(dòng)“針對(duì)性的”特異免疫，即細(xì)胞免疫和體液免疫，產(chǎn)生抗體，實(shí)行針對(duì)性的打擊。但有些病毒很狡猾，可以躲過免疫細(xì)胞的識(shí)別，甚至可以干擾免疫細(xì)胞誤殺正常的細(xì)胞。因此，從營養(yǎng)上強(qiáng)化第一道防線，即非特異性免疫，建立“健康城墻”，將疾病的治療轉(zhuǎn)移到疾病的預(yù)防和保健是營養(yǎng)免疫的主要目標(biāo)，也是防控的主要理念。
資料引自：廣西大學(xué)沈水寶博士
以微掣微——看得見的微生物力量
盡管抗病毒免疫力由不同層次所構(gòu)成，但決定動(dòng)物個(gè)體免疫力高低歸根到底在于細(xì)胞活力。細(xì)胞活力不僅取決于營養(yǎng)素的攝取，與功能型營養(yǎng)調(diào)節(jié)素（特殊營養(yǎng)素）的關(guān)系同樣密切。通過全效營養(yǎng)素的調(diào)節(jié)，加強(qiáng)“健康城墻”的維護(hù)，增強(qiáng)動(dòng)物自身抵抗力，是防控動(dòng)物病毒性疫病的重要手段。
結(jié)合目前養(yǎng)殖情況，面對(duì)非瘟，除了必須的生物安全外，我們也要善于發(fā)現(xiàn)和利用某些對(duì)動(dòng)物病毒抵抗、免疫防線建立非常關(guān)鍵的營養(yǎng)調(diào)節(jié)素，回到提高動(dòng)物免疫力的上來。其實(shí)，很多微生物天然合成的化合物的對(duì)動(dòng)物“細(xì)胞活力”和“健康城墻”都是非常有幫助的。
蟲草素便是其中很重要的一類，其是第一個(gè)從真菌中分離出來的核苷類營養(yǎng)素，也是蟲草類微生物的核心成分，學(xué)術(shù)界深入開展了大量對(duì)于蟲草素的研究，大量的研究結(jié)果都表明，蟲草素具有非常好的的抗病毒、抗炎、抗菌以及免疫調(diào)節(jié)等多種生理活性功能。蟲草素的抗病毒效果其實(shí)我們可以從蟲草素的化學(xué)結(jié)構(gòu)看出一些端倪來。
圖.瑞德西韋與蟲草素結(jié)構(gòu)對(duì)比
蟲草素同樣作為核苷的類似物，與瑞德西韋等核苷類藥物的主體結(jié)構(gòu)十分相似，而且具有比瑞德西韋更好的細(xì)胞吸收性（親水性能更好，分子也更小），不僅能夠抑制RNA依賴的聚合酶活性，還能夠抑制異常DNA轉(zhuǎn)錄mRNA的成熟障礙（流行了100多年的非洲豬瘟病毒（ASFV）就是一種獨(dú)特的雙鏈DNA病毒），對(duì)DNA病毒和RNA病毒具有廣譜的抑制活性。
目前飼料目錄中的唯一的蟲草類飼料添加劑——地頂孢霉培養(yǎng)物（農(nóng)業(yè)部公告第686號(hào)），便是由微生物——蟲草屬真菌地頂孢霉培養(yǎng)而來的。
資料來源：一生自然生物研究院
地頂孢霉培養(yǎng)物中不僅含有蟲草素，還含有其它的豐富核苷類活性成分，作為細(xì)胞誘導(dǎo)因子能夠有效的激活細(xì)胞腺苷激酶的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)蟲草素的磷酸化（蟲草素在體內(nèi)的功能結(jié)構(gòu)）。不僅如此，地頂孢霉培養(yǎng)物中豐富糖苷鍵類型的β-蟲草多糖以及蟲草酸等生物活性成分，能夠有效改善腸黏膜免疫和腸道菌群組成，雙向調(diào)節(jié)免疫，與蟲草素形成“集團(tuán)”力量，通過蟲草微生物營養(yǎng)調(diào)節(jié)素的形式幫助動(dòng)物機(jī)體建立免疫防線，對(duì)病毒形成“從點(diǎn)到面”的攻擊，從而維護(hù)動(dòng)物腸道健康，促進(jìn)健康養(yǎng)殖。
不同地頂孢霉菌株，培養(yǎng)物組成及活性成分含量差異巨大！容氏蟲草素是通過對(duì)野生型地頂孢霉菌株進(jìn)行超進(jìn)化定向選育，結(jié)合高通量篩選獲得的地頂孢霉專利菌株（ZL 201610571224.7），通過微生物發(fā)酵實(shí)現(xiàn)生物活性物質(zhì)的高效積累，活性成分含量足、純天然活性結(jié)構(gòu)、全效易吸收，讓健康看得見。
注：本文轉(zhuǎn)載容大生物博士后科研工作站-阿呆博士原創(chuàng)，僅用于學(xué)術(shù)分享，轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明出處。
